遵照李政道先生的建言，顺应国家强化基础研究的战略部署，李所始终以“建立在物理学、天文学及其交叉学科领域中世界顶级的学术机构”为发展定位，聚焦于“进行暗物质与暗能量的研究，寻找宇宙中极大和极小间的关联，探索自然界最基本和最深刻的相互作用规律”，确立天文与天体物理、粒子与核物理、凝聚态物理三大主攻方向，组建多个研究团队，产生了一系列原创性并占据相关领域国际前沿地位的研究成果。
在上海张江大本营，李所重点建设了实验室天体物理实验平台、拓扑材料研究实验平台，以及大规模科学计算平台。同时，在四川锦屏、海南南海及青海冷湖布局建设三大“前进观测基地”，共同形成李所的科研版图。
